颠覆旧识!痴呆蛋白“变坏”比我们猜测的要“早”

发表时间:2018-07-17 18:01

转载自:生物探索


Tau蛋?#36164;?#38463;尔兹海默症(AD)典型的致病蛋白之一,与“β-淀粉样蛋白”齐名。近期一项最新研究颠覆了已有观念,揭示Tau蛋?#33258;?#24418;成致命纤维缠结之前就已有“变坏”的迹象。



由Tau蛋白异常聚集形成的纤维缠结,最终会破坏神经元之间的突触连接。(图片来源:UT Southwestern)

7月10日,《eLife》期刊以“Inert and seed-competent tau monomers suggest structural origins of aggregation”为题发表了这一项突破性成果。来自于德克萨斯大学西南医学中心的O'Donnell大脑研究所的科学家们解析了Tau蛋?#33258;?#24418;成更大聚合体之前的“变形记”。这一发现为AD提供了一?#20013;?#30340;策略——在Tau蛋白变坏之前将其稳定下来,从而及早诊疗AD。


Tau蛋?#36164;?#30001;一系列氨基酸构成,可以折叠成特定的形状。正常折叠的Tau蛋白不会形成有害的聚合体。之前,Tau蛋白单体被认为是天生无结构?#27169;?#19988;只有在与其他Tau蛋白聚集形成纤维缠结之后才会“变坏”。现在,这一最新研究却打破了这一猜想。


图片来源:eLife


最新发现

阿尔茨海默病与神经退行性疾病中心的负责人Marc Diamond教授和团队从人类大脑中提取Tau蛋白,并将其分离成单个?#32959;?#20043;后意外发现了不一样的结果——Tau蛋白有“好和坏”两?#20013;?#24335;,而且“有害”形式的Tau蛋白会暴露正常情况下折叠在内的一部分。这一部分结构会导致其与其他Tau蛋白相结合,从而形成杀死神经元的缠结。

“虽然这一最新成果的临床效益依然需要时间验证,但是这可能是我们迄今为止最大的发现,很大程度?#32454;?#21464;了我们对问题的看法。”Marc Diamond教授表示道,“观察到第一个?#32959;?#30340;变化,由此找到神经退化的机制,这是解析疾病发生最初的方?#20581;!?/span>

视?#36947;?#28304;:UT Southwestern

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研究意义

几十年来,虽?#36745;?#20020;床试验耗费了数十亿美元,阿尔兹海默症依然是全球最具破坏性、最令人困惑的疾病之一。Marc Diamond相信,解析疾病的成因,有望提供重要靶标,从而在记忆力丧失、?#29616;?#21147;下降等症状出现之前找到诊疗的对策。

下一步,他将带领团队开发一个简单的临床检测,通过患者的血液或者脊髓液发现异常Tau蛋白的第一个生物学信号。同?#20445;?#20182;们希望研发出治?#21697;?#27861;——用药物稳定“好”形式的Tau蛋白,或者去除“变化”的Tau蛋白。

Marc Diamond引用了一个值?#32654;止?#19988;令人信服的理由:近期获批的一款药物tafamidis能够稳定一?#20013;?#29366;改变的蛋白——转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR),会在心脏中造成致命的蛋白累积,类似于Tau蛋?#20857;?#22823;脑?#35272;?#19968;样。

Marc Diamond团队之前已经证实Tau类似于朊病毒,可以像病毒一样在大脑中传播。他们发现,Tau蛋白能够形成不同的自我复制结构。现在,最新研究表明,Tau蛋白可能会形成多种可能的形状,且每一?#20013;?#29366;关联着不同的痴呆症。


参考资?#24076;?/span>

The 'Big Bang' of Alzheimer's: Scientists ID genesis of disease, focus efforts on shape-shifting tau